Trucul ascuns al tumorilor care a păcălit sistemul imunitar timp de ani
O echipă de cercetători a identificat un mecanism necunoscut anterior care permite tumorilor pancreatice să rămână invizibile pentru sistemul imunitar. Prin perturbarea acestui proces în modele animale, tumorile s-au micșorat cu până la 94% în câteva săptămâni. Rezultatele, publicate în revista Cell, oferă o nouă direcție în eforturile de a viza oncoproteina MYC, conform indiandefencereview.com.
👉 Caracteristicile adenocarcinomului ductal pancreatic și rolul oncoproteinei MYC
Adesea descris ca fiind „rece” din punct de vedere imunologic, adenocarcinomul ductal pancreatic este unul dintre cele mai agresive tipuri de cancer, provocând o reacție imunitară limitată. De ani de zile, oamenii de știință știu că nivelurile ridicate ale proteinei MYC stimulează creșterea tumorilor. Totuși, modul în care aceste tumori inexplicabil de rapide evitau detectarea imunității rămânea neclar. Acum, o echipă internațională condusă de cercetători de la Universitatea din Würzburg, în parteneriat cu colaboratori de la MIT și Spitalul Universitar din Würzburg, a descoperit ceea ce ei numesc un „comutator de invizibilitate” molecular.
👉 Mecanismul de evitare a detectării imune
Conform studiului publicat în Cell pe 22 ianuarie 2026, MYC poate trece de la rolul său bine cunoscut de legare de ADN la o funcție separată care suprimă semnalizarea imună innată. MYC este recunoscut de mult ca un motor central al diviziunii celulare necontrolate. Aceasta formează un complex cu MAX și se leagă de promotori și amplificatori din genom, remodelând exprimarea genelor în tumori. Totuși, noua cercetare arată că MYC nu rămâne întotdeauna ancorat de ADN.
Conform autorilor, când transcripția este perturbată și ARN-ul intronic se acumulează, MYC se relocă global de la ADN la ARN-ul nascent. În această stare legată de ARN, MYC formează multimere (clustere moleculare dense) în jurul ARN-ului dublu catenar și structuri cunoscute sub numele de R-loops, care conțin hibrizi ARN-ADN. Studiul demonstrează că MYC conține patru regiuni de legare a ARN-ului, etichetate RBRI până la RBRIV. O regiune în special, RBRIII, s-a dovedit a fi centrală. Aceasta promovează multimerizarea MYC și permite recrutarea exozomului nuclear, un complex de degradare a ARN-ului, la locurile unde se acumulează structuri anormale de ARN.
Importante, aceste funcții de legare a ARN-ului sunt mecanic distincte de rolul de activare transcripțională al MYC. În condiții normale, hibrizii ARN-ADN derivați din R-loops pot activa căile imunologice innate. Acești hibrizi sunt recunoscuți de receptorul de recunoaștere a modelului TLR3, care activează apoi kinaza TBK1, declanșând semnalizarea imună descendentă. Cercetătorii au descoperit că MYC, prin intermediul domeniului său RBRIII, suprimă acest sistem de alarmă.
Prin recrutarea exozomului nuclear pentru a degrada ARN-ul asociat cu R-loops, MYC limitează acumularea hibrizilor ARN-ADN și previne activarea TLR3 și TBK1. Conform studiului, celulele tumorale pancreatice care exprimau o proteină MYC mutantă incapabilă să se lege de ARN prin RBRIII nu au reușit să suprime autofosforilarea TBK1, un semn distinctiv al activării TBK1. Într-un model de șoarece ortotopic utilizând celule KPC pancreatice, tumorile care exprimau MYC normal s-au mărit de 24 de ori în dimensiune în 28 de zile.
În contrast, tumorile exprimând mutantul RBRIII s-au micșorat cu 94% în aceeași perioadă, dar numai la șoareci cu sisteme imune intacte. Experimentele in vivo au subliniat un punct critic: funcția de legare a ARN-ului a MYC este dispensabilă pentru proliferarea în cultură, dar indispensabilă pentru menținerea creșterii tumorii într-un gazdă imunocompetentă.
Potrivit lui Martin Eilers, autorul principal al studiului, datele arată că, odată ce sistemul imunitar este lăsat să recunoască tumora, acesta poate conduce la regresia tumorilor. Ștergerea sau mutarea domeniului RBRIII nu a afectat capacitatea MYC de a se lega de promotori sau de a activa genele țintă canonice. În schimb, a perturbat capacitatea MYC de a suprima acumularea hibrizilor ARN-ADN derivați din R-loops pe TLR3.
Analizele suplimentare au relevat că celulele exprimând mutantul RBRIII au acumulat niveluri mai mari de R-loops în cadrul genelor legate de MYC. Acești hibrizi ARN-ADN au fost încărcați pe TLR3, conducând la activarea TBK1 și a semnalizării imune descendenți. Autorii propun că legarea ARN-ului de MYC reprezintă un răspuns la stres care protejează tumorile de eradicarea imună, prevenind speciile de ARN imunogene să declanșeze apărările innate. Descoperirea separă funcția de promovare a creșterii a MYC de rolul său evaziv din punct de vedere imun la un nivel mecanic.
Mai degrabă decât de a opri complet MYC, o strategie care a dovedit a fi dificilă din cauza importanței sale în celulele normale, rezultatele sugerează că vizează selectiv capacitatea sa de legare a ARN-ului ar putea expune tumorile la atacul imunitar fără a abolici activitatea sa transcripțională.
