Dilema diagnostică: Un doctor a descoperit mutația genetică din spatele condiției misterioase de lipsă a dinților din familia sa
Un doctor care avea o condiție genetică ce împiedica formarea dinților a căutat mutația ADN care a afectat familia sa timp de peste 150 de ani. Potrivit livescience.com, cinci generații din familia acestui doctor au fost afectate de o afecțiune genetică care duce la lipsa dinților. După mulți ani de cercetări, el și colegii săi au identificat varianta genetică din spatele acestui fenomen.
Pacientul: Dr. John Graham, profesor de genetică medicală și pediatrie la Cedars-Sinai din Los Angeles. Simptomele: Majoritatea nou-născuților nu au dinți, dar Graham avea deja câțiva la naștere. Aceștia au căzut foarte curând după naștere, iar dinții permanenți nu i-au înlocuit niciodată — o condiție cunoscută sub numele de agenesis dentară. Cu timpul, restul cavității bucale a lui Graham s-a umplut cu dinți.
👉 Contextul și simptomele condiției genetice
Ce s-a întâmplat mai departe: Pe parcursul adolescenței și al vârstei adulte, Graham a avut probleme de încredere în sine și a trecut prin multiple implanturi dentare costisitoare. Și el nu a fost singur — mama lui și frații ei, precum și copiii și nepoții lui Graham, aveau de asemenea această condiție, ceea ce sugerează cu tărie că boala era genetică. A fost considerat că aceste gene ar putea duce la orbire 100% din timp, dar nu este adevărat. Bolile moștenite nu funcționează așa cum am crezut.
După ce a absolvit facultatea de medicină, Graham a început să caute o cauză genetică a condiției. Folosind instrumentele de secvențiere a genomului disponibile în 2010, Graham a avut dificultăți în a identifica mutația ascunsă printre cele aproximativ 20.000 de gene codificatoare de proteine din genomul uman. Acele instrumente de secvențiere timpurii au arătat că o porțiune lungă de secvențe ADN de pe cromozomul 1 era probabil implicată, dar aceasta venea cu peste 311 mutații de analizat, complicând căutarea. Unele dintre aceste mutații ar fi putut fi chiar erori de secvențiere. Cu tehnologia disponibilă, „calitatea datelor era pur și simplu prea zgomotoasă", a spus Dr. Pedro Sanchez, director de genetică medicală pediatrică la Cedars-Sinai Guerin Children's.
👉 Sprijinul mentorului și colaborarea în cercetare
Graham se pregătea să se retragă și să întrerupă simultan căutarea pentru gena problemă, când Sanchez a oferit să-l ajute pe Graham să continue căutarea. „El a fost mentorul meu în facultatea de medicină", a spus Sanchez pentru Live Science. „M-a motivat să merg în medicină, în genetică." Graham și-a petrecut cariera ajutând la diagnosticarea bolilor altor familii, dar nu reușise să își stabilească propria diagnosticare. „Chiar înainte de a se retrage, am spus: ‘Trebuie să fac asta pentru tine’", a declarat Sanchez.
Pentru a restrânge cauza genetică, Sanchez și colegii săi au secvențiat și comparat genomurile a două persoane afectate și două neafectate din familie pentru a izola mutațiile unice indivizilor cu dinți lipsă. O mutație se încadra în aceste criterii și se afla în aceeași porțiune de cromozom 1 pe care Graham o explorase anterior. Diagnosticul: Mutația a cauzat o modificare a unei litere în gena care codifică o proteină numită factor de diferențiere a keratinocitelor 1 (KDF-1). Proteina reglează dezvoltarea pielii și a dinților. Aceste gene au fost considerate că ar putea duce la orbire 100% din timp, dar nu este adevărat.
Pentru a valida mutația ca fiind cea corectă, echipa a secvențiat gena în 21 de membri ai familiei. Au descoperit că varianta apărea în 11 indivizi afectați și era absentă în 10 persoane neafectate. Acest lucru a consolidat varianta genetică ca fiind cauza probabilă. Folosind modelarea computerizată, Sanchez și echipa sa au simulat ce formă ar lua proteina KDF-1 cu și fără această mutație. Aceasta a arătat că mutația a schimbat un bloc de construcție critic din cadrul proteinei, destabilizând-o și îndoind-o. O astfel de schimbare evidentă ar putea cauza pierderea sau modificarea funcției proteinei în dezvoltarea dinților, provocând astfel condiția. Această descoperire a fost raportată în International Dental Journal.
👉 Tratamentul și implicațiile viitoare
Agenesis dentară rămâne incurabilă, dar descoperirea a oferit lui Graham și familiei sale o încheiere. Pe termen lung, această descoperire ar putea duce la diagnosticări mai timpurii, consideră cercetătorii. Sanchez a adăugat că descoperirea ar putea ajuta, de asemenea, la susținerea cererilor pentru asigurătorii dentari de a acoperi costul implanturilor pentru pacienții afectați, în loc să le considere proceduri cosmice non-esențiale. „Agenesis dentară nu este o problemă ieftină", a subliniat el, adăugând că este important să se acopere operațiile dentare deoarece dinții lipsă ar putea predispozi adolescenții la probleme de sănătate mintală. Agenesis dentară poate, de asemenea, face mâncatul și vorbirea mai dificile.
Agenesis dentară care implică un dinte apare în până la 10% dintre americani, dar forma severă care afectează mai mulți dinți — așa cum se vede în familia lui Graham — apare în mai puțin de 0,5% dintre oameni. Această raritate se datorează probabil locației mutației: un loc critic în gena KDF-1 pe care evoluția l-a lăsat practic neatins. În plus față de studiul genei la oameni, echipa a analizat 421 de specii animale și a descoperit că nu mai mult de 10 specii au evoluat o variantă genetică diferită în acest loc. Medicii nu au rezolvat doar misterul medical al lui Graham; au cartografiat un loc crucial pe o proteină importantă în dezvoltarea umană.
