Cercetătorii creează un 'stomac-pe-chip' care dezvăluie cauzele ascunse ale bolii inflamatorii intestinale
Boala inflamatorie intestinală afectează milioane de oameni la nivel mondial, iar cercetătorii nu înțeleg pe deplin ce stă la baza inflamației cronice ce dăunează intestinele. Deși tratamentele pot ajuta la controlul simptomelor, evoluția acestei boli rămâne neclară și variază de la un pacient la altul, conform sciencealert.com.
👉 Limitările modelelor anterioare ale bolii inflamatorii intestinale
Unul dintre cele mai mari obstacole a fost recrearea bolii în laborator. Culturile celulare convenționale surprind doar fragmente izolate ale bolii inflamatorii intestinale (IBD), în timp ce modelele animale adesea nu reflectă fidel ce se întâmplă în intestinul uman. Ca urmare, cercetătorii au avut dificultăți în a înțelege cum diferitele tipuri de celule interacționează pentru a genera inflamația, daunele tisulare și riscul crescut de cancer colorectal. Acum, un studiu publicat în Nature Biomedical Engineering ar putea ajuta la completarea acestor lacune.
Cercetătorii au creat ceea ce ar putea fi cel mai complet model uman al IBD-ului pe un chip, folosind celule donatoare de la pacienți cu boala Crohn și colită ulceroasă, cele două tipuri principale de IBD. „Cunoașterea mea sugerează că acesta este primul model care a reprodus în vitro exacerbările bolii cu care femeile însărcinate cu IBD se confruntă adesea”, afirmă prima autoare Alican Özkan, bioinginer la Universitatea Harvard. „Poate, mai important, am demonstrat că sistemul nostru permite studierea stagiilor incipiente ale formării cancerului în țesuturile umane cultivate într-un context relevant de organ, în vitro.”
👉 Rolul fibroblastelor în inflamație și deteriorarea intestinală
Deosebit de inovativ, dispozitivul miniatural numit 'Colon Chip' reunește multe dintre caracteristicile cheie ale bolii, permițându-le cercetătorilor să observe interacțiuni care au fost greu de observat în trecut. Printre cele mai mari surprize au fost fibroblastele – celule de țesut conjunctiv cunoscute în principal pentru susținerea structurii organelor și ajutorul în repararea țesuturilor deteriorate. În loc să acționeze doar ca observatori pasivi, aceste celule par să ajute la generarea inflamației și slăbirea barierei protective a intestinului.
Pentru a testa această ipoteză, Özkan și colegii săi au asociat fibroblastele de la persoanele cu IBD cu celule intestinale sănătoase provenite din aceleași persoane, pe același chip. Expunerea celulelor sănătoase la aceste fibroblaste a fost suficientă pentru a le determina să se comporte ca un țesut bolnav, cu o barieră intestinală mai permeabilă și răspunsuri inflamatorii mai intense. Aceste descoperiri sugerează că fibroblastele ar putea avea un rol mult mai important în IBD decât se credea anterior.
„Prin combinarea celulelor epiteliale asociate, fibroblastelor stromale, celulelor imune circulante și forțelor mecanice fiziologice relevante, Colon Chip permite cercetătorilor să determine contribuția fiecărui component la boală”, a spus Özkan pentru ScienceAlert.
👉 Studii privind forțele mecanice și hormonii în boala inflamatorie intestinală
Chipul a permis cercetătorilor să exploreze un alt factor care a fost greu de studiat în laborator: întinderea constantă cauzată de mișcările normale ale intestinului. Reproducând aceste forțe mecanice blânde, cercetătorii au descoperit că răspunsurile inflamatorii și fibroza deveneau și mai intense în chipurile construite din țesut IBD. De asemenea, echipa a folosit chipul pentru a investiga cum hormonii asociați sarcinii ar putea influența boala. Atunci când chipurile construite din celule donate de pacienți de sex feminin au fost expuse acestor hormoni, au observat răspunsuri inflamatorii mai intense și o depozitare crescută de colagen – modificări asociate cu cicatrizarea țesutului, cunoscută sub numele de fibroza.
Un studiu din 2022 publicat în PLOS Biology a arătat că fibroblastele din colon adoptă stări inflamatorii în timpul inflamației intestinale cronice și ajută la remodelarea țesutului deteriorat. Studiul nou merge mai departe, demonstrând că fibroblastele provenite de la pacienți cu IBD au fost, de una singură, suficiente pentru a declanșa modificări asemănătoare bolii în țesutul intestinal sănătos crescut pe chip.
„Această perspectivă mecanistică ar fi fost dificil de obținut folosind organoide convenționale sau modele animale”, a declarat Özkan. „Cea mai importantă avansare este că acest model depășește replicarea patologiei IBD pentru a descoperi mecanismele care determină progresia bolii într-un sistem complet uman, derivat din pacient”, a adăugat acesta.
Echipa a abordat, de asemenea, una dintre cele mai grave complicații pe termen lung ale IBD: cancerul colorectal. Pentru a investiga cele mai timpurii etape ale dezvoltării cancerului, au expus atât chipurile Colon sănătoase, cât și cele bolnave (fiecare folosind celule de la donatori diferiți) la carcinogenul N-ethyl-N-nitrosourea (ENU). Deși ambele modele au răspuns, chipurile bolnave au prezentat modificări moleculare asociate cancerului mult mai intense decât țesutul sănătos. Cercetătorii au mai constatat că fibroblastele păreau să fie centrale în creșterea susceptibilității la cancer.
Țesutul intestinal sănătos a început să exprime doar marcaje moleculare asociate cancerului devreme după ce a fost crescut alături de fibroblastele prelevate de la pacienți cu IBD.
„Puterea acestei platforme constă în capacitatea sa de a recrea fidel microambientul intestinal uman dinamic, permițând în același timp studierea individuală a factorilor care determină boala, atât în izolare, cât și în combinație”, a declarat Özkan pentru ScienceAlert. „Integrarea celulelor epiteliale și stromale derivate din pacienți împreună cu celulele imune circulante și forțele mecanice asemănătoare peristaltismului surprinde caracteristicile cheie ale bolii inflamatorii intestinale care lipsesc în cea mai mare parte din modelele existente.”
Descoperirile au fost raportate în Nature Biomedical Engineering.